探討藥物成分USP認證與FDA認證區(qū)別

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     對我國制藥企業(yè)而言，通過美國FDA認證是進入美國市場的敲門磚，是世界市場的通行證，但FDA認證比較苛刻，大多數(shù)國內(nèi)藥企因其復雜的申請程序、較長的認證周期、較高的費用等原因望而卻步。2006年11月新推出的USP藥用成分認證，是一個被美國FDA認可、獨立第三方認證，為企業(yè)通過FDA認證提供了很大的推進作用。

　　以下針對FDA認證和USP藥用成分認證的區(qū)別進行了探討

　　適用范圍

　　USP認證一共可分為三種，分別是“藥用成分(包括原料藥、藥用輔料)認證”、“飲食補充劑認證”(即中國的保健品)、“飲食補充劑成分認證”，另外USP專論或EP未收載的品種也可以申請認證。

　　FDA認證包括食品、健康食品、化妝品、飲食是進入美國市場的敲門磚，是世界市場的通行證，但FDA認證比較苛刻，大多數(shù)國內(nèi)藥企因其復雜的申請程序、較長的認證周期、較高的費用等原因望而卻步。2006年11月新推出的USP藥用成分認證，是一個被美國FDA認可、獨立第三方認證，為企業(yè)通過FDA認證提供了很大的推進作用，可以作為藥企準備FDA認證的練兵。

　　注冊技術(shù)

　　USP認證屬于非強制性第三方認證，進行USP認證是企業(yè)的主動行為，該認證既評價生產(chǎn)質(zhì)量體系、又評價產(chǎn)品質(zhì)量本身，更具全面性和完整性。

　　FDA認證屬于強制性的法規(guī)要求。注重與GMP的一致性，注重DMF文件與現(xiàn)場的一致性檢測，但必須通過現(xiàn)場檢查。

　　認證方式和流程

　　FDA認證

　　FDA認證的一般流程是必須經(jīng)過2個步驟：即DMF的遞交和FDA cGMP符合性現(xiàn)場檢查，首先由原料藥生產(chǎn)廠編寫并向美國FDA遞交Ⅱ型DMF，主要包括原料藥、原料藥中間體的生產(chǎn)過程、操作方法等有關(guān)生產(chǎn)和管理的所有重要方法。FDA審閱DMF之后，若認為符合模式要求，則會給該DMF一個注冊號，同時將該注冊號通知美國代理商。FDA并不是接到DMF后就會準備對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，只有當FDA接到終端用戶提交的新藥申請(NDA)或簡略新藥申請(ANDA)后，才會人員審查DMF內(nèi)容，并作出檢查計劃。一般來說，經(jīng)過審查DMF后，檢查人員就會發(fā)現(xiàn)一些問題，他們會向企業(yè)發(fā)信詢問，要求企業(yè)明確回答，此時，離FDA的現(xiàn)場檢查已為期不遠了。藥企對FDA的問題作出明確回答后，F(xiàn)DA會安排工作組排列檢查日程，檢查小組和他們要檢查的企業(yè)是隨機安排的。在確定檢查日期后，對于美國以外的生產(chǎn)企業(yè)，F(xiàn)DA會提前一個月通知藥企。

　　內(nèi)容包括檢查員的人數(shù)、姓名、檢查日期和檢查品種，同時希望他們在檢查時進行正常的生產(chǎn)作業(yè)，并且保證關(guān)鍵人員在場(企業(yè)可以推遲檢查日期，但不能拖太長時間)，不能處在大修期間。接到通知后，企業(yè)應(yīng)全力以赴搞好現(xiàn)場管理工作，并且對自己的軟件進行后的查漏補缺，在檢查期間應(yīng)嚴格遵守DMF和SOP。FDA現(xiàn)場檢查一般是非無菌原料藥2個人檢查3 ~ 4天，無菌原料藥2 ~ 3個人檢查5 ~ 7天，依據(jù)ICHQ7A標準檢查，現(xiàn)場檢查有2種形式，一是從頭開始，按操作順序的先后進行檢查，這種按產(chǎn)品生產(chǎn)流程的檢查一般適用于一種產(chǎn)品；另一種是按系統(tǒng)檢查，適用于多個品種的檢查。現(xiàn)場檢查時FDA會提出大量的問題，并查看企業(yè)的文件和記錄，F(xiàn)DA官員會有半天時間進行總結(jié)，若有疑問或認為有些地方不符合GMP和DMF，他們會在483表中列出。通常483表上的問題，藥企需在3周內(nèi)列出詳細的解釋或整改計劃并交FDA。當FDA對企業(yè)的483報告回復進行審查，感到滿意后，F(xiàn)DA會通知代理商，同意其使用原料藥企業(yè)的產(chǎn)品，同時會通知美國的貿(mào)易部門，準許進口該原料藥(FDA不會給企業(yè)發(fā)GMP證書)。

　　經(jīng)過以上幾個步驟，企業(yè)原料藥即成功進入美國市場，但并不是通過檢查之后即萬事大吉，企業(yè)應(yīng)更嚴格按照GMP和DMF要求運作，重大變更應(yīng)通知FDA，經(jīng)FDA批準后方可實施變更，中等變更是在產(chǎn)品銷售前向FDA提交補充申請，如果FDA審查后不批準中等變更，則會通知申請人停止銷售變更后產(chǎn)品，微小變更只需要在年度報告(AnnualReport)中詳細闡述這種變更即可。DMF應(yīng)及時更新，同時FDA會至少每2年對企業(yè)復檢一次。

　　USP成分認證

　　USP成分認證是由三個方面評價來完成：即現(xiàn)場GMP符合性檢查、文件系統(tǒng)審核和實驗室樣品檢驗。首先由藥企提出申請，確認生產(chǎn)地點、品種、生產(chǎn)歷史、生產(chǎn)企業(yè)、提供過去一年所有生產(chǎn)批次質(zhì)量數(shù)據(jù)匯總，報價、簽約，然后USP提供詳細檢查清單(USP給予有限指導)，企業(yè)遞交主要的質(zhì)量系統(tǒng)文件、生產(chǎn)文件、分析方法及驗證、隨機抽查的三批樣品，進行文件預審，對所抽查的樣品進行檢測，接下來組織現(xiàn)場GMP符合性檢查，檢查依據(jù)和FDA認證是一樣的，都是ICHQ7A標準。指出三種類型的不足：一級行動水平、二級行動水平和三級行動水平，一級行動水平是指缺少質(zhì)量體系元素，缺少基本的原料藥標準，或原料藥被證實有嚴重缺陷。

　　可以通過提供基本信息，對原料藥或工藝進行重大變更來解決。一級行動水平涉及對現(xiàn)行質(zhì)量系統(tǒng)的變更。在繼續(xù)認證程序之前，一級行動水平必須得到充分的解決，甚至可能被要求重新遞交認證申請。二級行動水平是指缺失相關(guān)的質(zhì)量體系元素的信息，缺少重要的原料藥標準，或原料藥被證實有較大缺陷。可以通過提交補充性信息，對藥品或工藝進行小的變更來解決。2級行動水平不涉及對當前質(zhì)量系統(tǒng)的變更。在質(zhì)量認證通知函頒發(fā)前，該級缺陷必須充分解決。3級行動水平要求澄清質(zhì)量體系元素的相關(guān)信息或要求新的信息，需要對原料藥標準進行改進，或者原料藥被證實有小的缺陷。可以通過提交一定的附加性信息，或按照要求對原料藥/工藝進行變更來解決。企業(yè)提交了在規(guī)定時間內(nèi)整改的承諾信之后，USP即會頒發(fā)認證證書。

　　認證費用

　　USP認證費用以一個產(chǎn)品一條生產(chǎn)線的情況為例，是4 ~ 5萬美元每三年。而FDA認證雖然現(xiàn)場檢查費用是免費的，但前期DMF注冊等需要耗費大量的資金，遠遠高于USP認證。